Terapia pacienta s cukrovkou 2. typu. I. časť - agonisty GLP-1 receptorov

 

Diabetes mellitus 2. typu je veľmi časté a závažné ochorenie, ktoré vedie k postupnému poškodeniu prakticky všetkých tkanív a orgánových systémov ľudského organizmu. Na Slovensku je s týmto ochorením registrovaných viac ako 300 000 pacientov. Ochorenie vedie k poškodeniu očí, nervstva aj obličiek. Najzávažnejším dôsledkom ochorenia je však urýchlený rozvoj aterosklerózy a s ňou súvisiace srdcovocievne ochorenia, ako infarkt myokardu, angina pectoris, cievna mozgová príhoda, srdcové zlyhávanie, ktoré sú u pacientov s diabetes mellitus 2. typu častejšie a horšia je aj ich prognóza, čo sa týka úmrtnosti.

Diagnóza diabetes mellitus 2. typu býva mnohokrát oneskorená, preto niektoré dôsledky môžu byť prítomné už v čase diagnózy, čo zhoršuje možnosť ich prevencie a liečby. Okrem toho, liečbu komplikuje aj skutočnosť, že pri diabetes mellitus 2. typu nejde o jedno ochorenie, ale o heterogénnu skupinu s účasťou viacerých patofyziologických mechanizmov na rôznych úrovniach a v rôznom pomere zastúpenia. Navyše, s trvaním ochorenia a prítomnosťou jednotlivých komplikácií a komorbidít sa významne mení „základný terén“ pacienta. To vyžaduje kontinuálnu úpravu liečby, jej „filozofie“, cieľov a priorít.

Diabetes mellitus 2. typu nie je len o glykémii. Diabetes mellitus 2. typu je veľmi komplexné ochorenie, pri ktorom sa okrem porúch metabolizmu glukózy a hyperglykémií, prejavujú aj ďalšie poruchy, ktorých kontrola je rovnako dôležitá. Ochorenie sa združuje s tzv. viscerálnou (vnútrobrušnou) obezitou a následnými poruchami endokrinných funkcií tukového tkaniva. Tukové tkanivo totiž nie je len zásobárňou tuku, ale ide o endokrinne veľmi aktívne tkanivo, ktoré svojimi pôsobkami ovplyvňuje citlivosť na inzulín a pri poruchách navodených obezitou spúšťa chronický subklinický zápal, ktorý sa dá zistiť laboratórne. Ten znižuje citlivosť tkanív na inzulín a navodzuje inzulínovú rezistenciu – stav typický pre diabetes mellitus 2. typu, pri ktorom je nedostatočná odpoveď organizmu na inzulín. Diabetes mellitus 2. typu sa okrem toho pravidelne združuje s poruchami krvných tukov, zvýšenou hladinou kyseliny močovej, vysokým krvným tlakom, poruchami cievnej výstelky, zmenami cievnej reaktivity, zvýšenou tendenciou k tvorbe zrazenín v cievach, a mnohými ďalšími poruchami, ktoré sa zúčastňujú na urýchlení aterosklerotického procesu ciev, nealkoholovej tukovej choroby pečene, porúch funkcií mozgu využívaných pri učení sa, pamäti, komunikácii a ďalších ochoreniach.

Hlavnou príčinou úmrtí pacientov s diabetes mellitus 2. typu sú srdcovocievne ochorenia a chronická choroba obličiek, ktoré sú u týchto pacientov 2 – 4 krát častejšie než u rovesníkov bez diabetu. Podľa výsledkov jednej slovenskej štúdie malo v roku 2014 niektorú z foriem srdcovocievneho ochorenia na podklade aterosklerózy, ako je ischemická choroba srdca, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, srdcové zlyhávanie či ochorenie periférnych ciev končatín až 37 % pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí bežne navštevujú diabetologické ambulancie. Po 4 rokoch sledovania tento podiel stúpol až na 46 %. Srdcovocievne ochorenia sa však často zisťujú už v čase diagnózy diabetes mellitus 2. typu, a v rovnakej štúdii boli tieto ochorenia zistené až u 22 % pacientov s novodiagnostikovaným ochorením. Okrem toho, väčšina pacientov s DM2T má vysoké alebo veľmi vysoké riziko srdcovocievnych ochorení na podklade aterosklerózy, keď cca 60 % pacientov s diabetes mellitus 2. typu je obéznych, 77 % má zvýšené hodnoty krvných tukov a 82 % má vysoký krvný tlak. Spomenúť tiež treba chronické diabetické ochorenie obličiek. Významne zredukovanú filtračnú schopnosť obličiek má viac ako 17 % pacientov s diabetes mellitus 2. typu a viac ako 31 % má v moči zvýšené odpady bielkoviny.

Hoci pacienti, ktorí majú vysoký krvný tlak, či vysoké hodnoty krvných tukov užívajú lieky, ktoré spomaľujú progresiu srdcovocievnych ochorení, zostáva riziko srdcovocievnych príhod ako infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, srdcové zlyhávanie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu stále vysoké a významne zvýšené je tiež riziko úmrtia na tieto ochorenia. Podobne je významne zvýšené aj riziko zlyhania obličiek s potrebou dialýzy či transplantácie. Redukcia srdcovocievneho rizika, redukcia úmrtnosti a rizika zlyhania obličiek je preto kľúčovou a veľmi naliehavou výzvou liečby diabetes mellitus 2. typu.

Liečba diabetes mellitus nie je len liečbou glykémie. Tak ako samotné ochorenie diabetes mellitus 2. typu nie je len o glykémii, rovnako liečba pacienta s diabetom mellitom 2. typu musí dôsledne zahŕňať viacero aspektov. V prvom rade treba zdôrazniť, že blahodárny účinok na glykémiu a väčšinu pridružených porúch metabolizmu podieľajúcich sa na vysokom riziku srdcovocievnych ochorení sa dá dosiahnuť racionalizáciou životného štýlu, teda správnym stravovaním a primeranou fyzickou aktivitou, o ktorých sme podrobne písali už v iných článkoch. Racionalizácia životného štýlu je však súčasne pre pacienta najnáročnejšou súčasťou liečby a spolupráce. Je to aspekt liečby, ktorý je pacientovi potrebné opakovane zdôrazňovať a pri jeho realizácii napomáhať edukáciou. Na tomto mieste sa však budeme venovať predovšetkým aktuálnym možnostiam modernej farmakoterapie, pretože pacienti by mali byť informovaní aj o pokrokoch v liečbe, ako aj o tom, aké lieky užívajú, čo sa o nich vie, aké sú ich výhody nevýhody a čo pri nich očakávať.

Medzinárodné odporúčania. Podľa aktuálnych medzinárodných odporúčaní sa za optimálnu prvú voľbu farmakologickej liečby naďalej považuje metformín – liek, ktorý sa v liečbe diabetu používa už viac ako 63 rokov, a ktorý je efektívny a bezpečný, a ktorý najmä v úvodných štádiách ochorenia môže prispievať aj k redukcii rizika infarktu myokardu a úmrtí z akejkoľvek príčiny. Okrem efektívnej úpravy glykémií prispieva aj k redukcii telesnej hmotnosti a viacerých rizikových faktorov srdcovocievneho rizika. Pomerne častá je však jeho intolerancia tráviacim traktom, čo sa najčastejšie prejavuje hnačkami. Liečba metformínom samotným je v priemere obvykle postačujúca počas prvých 5-7 rokov ochorenia. Keď samotná liečba metformínom už nezabezpečuje dostatočnú kontrolu glykémií je indikované pridať do kombinácie liek z inej skupiny antidiabetík. Na tejto úrovni je viacero možností výberu (obrázok 1).

Medzi jednotlivými skupinami liekov sú však veľké rozdiely a to nielen v efektivite a bezpečnosti úpravy glykémií, ale najmä v priaznivom verzus rizikovom účinku na srdcovocievne ochorenia a chronickú diabetickú chorobu obličiek. Vychádzajúc z poznatkov modernej medicíny sa za optimálnu kombináciu k metformínu považuje pridanie agonistu GLP-1 receptorov alebo inhibítor SGLT-2. Tieto farmaká sú preferované nielen z dôvodu výrazného efektu na úpravu glykémií pri nízkom riziku hypoglykémie a priaznivom efekte na telesnú hmotnosť, ale najmä z dôvodu potvrdeného významného priaznivého účinku na srdcovocievne ochorenia, čomu sa venujeme v ďalšej časti tohto článku. Iné skupiny liekov pre liečbu diabetes mellitus 2. typu v porovnaní s agonistami GLP-1 receptorov a inhibítormi iSGLT-2 neposkytujú žiadne zásadné výhody. Naopak, mnohé lieky zo skupiny derivátov sulfonylurey, PPARg-agonisty, a niektoré inhibítory DPP-4 môžu predstavovať riziko v podobe srdcového zlyhávania a zvýšenej úmrtnosti na srdcovocievne ochorenia!

Ak lieky zo skupiny agonistov GLP-1 receptorov alebo inhibítory SGLT2 nie je možné použiť, v hierarchii výberu nasleduje inhibítor DPP-4 s potvrdenou KV bezpečnosťou, ako sú lieky s účinnou látkou sitagliptín alebo linagliptín. V poradí na tretej priečke vhodnosti výberu sú deriváty sulfonylurey, preferenčne lieky s účinnou látkou glimepirid alebo gliklazid MR, ktoré sú kardiovaskulárne bezpečné alebo inzulín. Za najmenej vhodný výber sa považujú glitazóny.

Uvedená hierarchia výberu je vhodná pre všetkých pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Preferenčný výber agonistov GLP-1 receptorov alebo inhibítorov SGLT-2 je však obzvlášť odporúčaný u pacientov s už prítomným aterosklerotickým ochorením, ako ischemická choroba srdca, angina pectoris, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, srdcové zlyhávanie alebo chronickým diabetickým ochorením obličiek ako aj u pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom týchto ochorení.

Pridanie agonistov GLP-1 receptorov alebo inhibítorov SGLT-2 kotransportu u rizikových pacientov je odporúčané nielen k predošlej monoterapii metformínom, ale aj k predošlej kombinovanej liečbe metformínom a derivátom sulfonylurey, či predošlej liečbe inzulínom.

Agonisty GLP-1 receptorov

V ďalšom texte sa budeme venovať iba agonistom GLP-1 receptorov. Ostatným skupinám sa budeme venovať v iných článkoch.

Princíp liečby agonistami GLP-1 receptorov vychádza z poznania ich fyziologickej stimulácie prirodzenými pôsobkami, ktoré označujeme ako inkretíny. Problémom použitia prírodných molekúl je však ich labilita a krátka životnosť, nakoľko sú veľmi rýchlo odbúravané príslušnými enzýmami. Preto boli vyvinuté odolnejšie analógy týchto hormónov, ktoré označujeme ako agonisty GLP-1 receptorov.

Ako už bolo uvedené, agonisty GLP-1 receptorov sú v súčasnosti a na základe aktuálnych poznatkov považované za optimálnu voľbu do kombinácie s metformínom a tiež do kombinácie s metformínom a sulfonylureou a do kombinácie s inzulínom. V porovnaní s inými skupinami liekov, s výnimkou inzulínu, prejavujú najsilnejší efekt na pokles glykémie, pričom tento pokles je závislý od hodnoty glykémie. Inými slovami, čím je glykémia vyššia, tým je účinok silnejší a naopak. Vďaka tejto vlastnosti je riziko hypoglykémie minimálne. Mechanizmus účinku spočíva v stimulácii vlastnej sekrécie inzulínu a potláčaní sekrécie glukagónu, čo je hlavný hormón podieľajúci sa na novotvorbe glukózy v pečeni, ktorá prebieha najmä počas noci a vplýva najmä na glykémiu ráno nalačno. Stimulácia sekrécie inzulínu je primeraná a vysoko efektívna. Okrem toho, agonisty GLP-1 receptorov spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, čím znižujú prudký vzostup glykémie po jedle obsahujúcom sacharidy. Prednosťou agonistov GLP-1 receptorov je aj významný efekt na telesnú hmotnosť. Tieto lieky znižujú nadmernú chuť do jedla a prispievajú k poklesu hmotnosti až o viac ako 6 kg, a to predovšetkým na vrub rizikovej vnútrobrušnej (viscerálnej) obezity, čím súčasne prispievajú aj k redukcii prejavov chronického subklinického zápalu, ktorý zohráva úlohu nielen pri diabetes mellitus 2. typu, ale aj pri srdcovocievnych a onkologických ochoreniach. Agonisty GLP-1 receptorov vedú aj k úprave krvného tlaku a krvných tukov. Hoci tento efekt nie je tak výrazný ako pri samotných antihypertenzívach a hypolipidemikách (liekoch na úpravu krvných tukov) zohráva veľmi významnú úlohu. Priaznivý účinok sa prejavuje aj na cievy, cievnu výstelku a ďalšie tkanivá a mechanizmy. Agonisty GLP-1 receptorov tak komplexným mechanizmom spomaľujú progresiu aterosklerózy.

Nedávne štúdie s liraglutidom, semaglutidom, dulaglutidom a ďalšími, v ktorých boli zaradené tisíce pacientov s diabetes mellitus 2. typu s rôznym rizikom srdcovocievnych ochorení ukázali, že agonisty GLP-1 receptorov významne znižujú riziko srdcovocievnych príhod ako cievna mozgová príhoda o 24 % až 39 %, infarktu myokardu o 25 %, potreby koronárnej alebo periférnej revaskularizácie o 35 %, úmrtia pre srdcovocievne ochorenia o 22 % až 50 % a úmrtia z akejkoľvek príčiny o 14 % až 49 %. Štúdie tiež preukázali významnú redukciu progresie poškodenia obličiek o 22 % až 36 %.

Uvedené poznatky ukazujú, že okrem výhod využitia agonistov GLP-1 receptorov vo všeobecnej rovine liečby diabetes mellitus 2. typu, zohrávajú tieto lieky veľmi dôležitú úlohu najmä u pacientov s vysokým rizikom srdcovocievnej príhody alebo s už jestvujúcim aterosklerotickým srdcovocievnym ochorením, kde sú s dôrazom odporúčanou liečbou, teda liečbou, ktorú by mal takýto pacient dostávať s cieľom redukcie rizika srdcovocievnej ako aj celkovej mortality, spomalenia progresie aterosklerotického procesu a rizika aterosklerotických srdcovocievnych príhod ako je infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda, a tiež spomalenia rozvoja a progresie chronickej diabetickej choroby obličiek, ktorá je u pacientov s DM2T príčinou zlyhania obličiek s potrebou dialýzy. Za pacientov s vysokým rizikom sa považujú pacienti, ktorí okrem diabetes mellitus 2. typu majú prítomné aj aspoň jedno ďalšie ochorenie, ktoré zvyšuje riziko srdcovocievnych príhod. Medzi tieto rizikové ochorenia patria vysoký krvný tlak, vysoké hodnoty krvných tukov, obezita, fajčenie.

Agonisty GLP-1 receptorov a intenzifikácia liečby bazálnym inzulínom (obr. 2). Agonisty GLP-1 receptorov majú v terapeutickom algoritme diabetes mellitus 2. typu dôležité miesto aj pri ďalších krokoch liečby, ako sú pacienti na liečbe inzulínom. Ak sa u pacienta s diabetes mellitus 2. typu začína liečba inzulínom, obvykle sa začína bazálnym inzulínom v podaní jedenkrát denne, najčastejšie večer pred uľahnutím k nočnému spánku. Obvykle sa začína s dávkou 0,1 až 0,15 jednotky na kilogram telesnej hmotnosti, teda napríklad u pacienta s hmotnosťou 80 kg sa začína dávkou 8-12 jednotiek a dávky sa následne ďalej titrujú. Po čase, v dôsledku postupnej progresie ochorenia však už samotná liečba bazálnym inzulínom nemusí postačovať a je potrebné ju intenzifikovať. Takáto situácia sa obvykle objavuje pri dosiahnutí dávky inzulínu 0,5-0,6 jednotky na kilogram telesnej hmotnosti, teda u pacienta s hmotnosťou 80 kg pri dávke bazálneho inzulínu cca 40-48 jednotiek. V glykemických profiloch stúpajú najskôr glykémie po jedlách, neskôr aj nalačno a pred jedlami. Liečbu je preto potrebné intenzifikovať. Niekoľko rokov dozadu bola intenzifikácia predošlej liečby bazálnym inzulínom možná iba pridaním prandiálneho inzulínu v troch denných podaniach. Pacient teda z jedného podania jedného druhu inzulínu prechádzal na štyri podania dvoch druhov inzulínu, čo nepochybne významne zaťažovalo jeho bežný denný režim (obr. 2).

V súčasnosti je za preferovaný spôsob intenzifikácie predošlej liečby bazálnym inzulínom jeho náhradou za fixnú kombináciu bazálneho inzulínu a agonistu GLP-1 receptorov, ako je napríklad IDegLira, ktorý obsahuje inzulín degludek a súčasne agonistu GLP-1 receptorov liraglutid, alebo IGlarLixi obsahujúci inzulín glargin a lixisenatid. Preferencia vyplýva z výsledkov štúdií, ktoré preukázali efektivitu a bezpečnosť takejto liečby, ktorá má oproti intenzifikácii pridaním bolusov prandiálnych inzulínov analógov viacero medicínskych výhod, ako aj výhod pre pacienta. Sú medzi nimi: menej injekčných podaní, voľnejší čas aplikácie, menšie riziko opomenutia a omylov pri podávaní, nižšia frekvencia selfmonitoringu, potreba menej striktného prepočítavania sacharidových jednotiek a časového režimu jedál, menej nárokov pri riešení zladenia liečby s fyzickou aktivitou a samozrejme nižšie riziko hypoglykémií a prírastku na hmotnosti. Okrem toho ako vyplynulo aj z predošlého textu je priaznivý efekt na srdcovocievny aparát a obličky. Z hľadiska úpravy glykémií je tento prístup porovnateľný alebo lepší, než intenzifikácia pridaním prandiálnych bolusov inzulínu.

De-intenzifikácia liečby inzulínom - prechod z viacerých denných dávok inzulínu na fixnú kombináciu bazálneho inzulínu a agonisty GLP- 1 receptorov.

Ako už bolo spomenuté intenzívna liečba inzulínom vo viacerých denných podaniach je pre pacienta pomerne náročná (obr. 3). U mnohých pacientov je možné tieto nároky zredukovať tzv. de-intenzifikáciou, alebo zjednodušene - prechodom z viacerých (4-5) podaní inzulínu na jedno podanie fixnej kombinácie bazálneho inzulínu a agonistu GLP-1 receptorov. Tento postup sa v poslednej dobe teší veľkému záujmu zo strany pacientov ako aj lekárov. Najvhodnejší kandidáti na deintenzifikáciu sú najmä starší pacienti, osamele žijúci pacienti, pracovne vyťažení pacienti, pacienti so zhoršenou manuálnou zručnosťou, ale aj pacienti s výskytom častých hypoglykémií či s prírastkom na hmotnosti na liečbe viacerými podaniami inzulínu. Výhodou de-intenzifikácie je lepšia adherencia k liečbe, lepšia kvalita života, potreba menej intenzívneho selfmonitoringu glykémií, menej injekčných podaní, menej pridružených nárokov na liečbu, redukcia telesnej hmotnosti, redukcia rizika hypoglykémií a ďalšie. Tieto výhody sa napokon odrážajú aj v lepšej glykemickej kontrole. De-intenzifikácia sa obvykle robí počas hospitalizácie, ale za určitých okolností je ju možné zrealizovať aj ambulantne. Rozhodnutie závisí od celkovej predošlej dávky inzulínu, ale aj ďalších faktorov, ktoré musí ošetrujúci diabetológ vyhodnotiť. Podmienkou de-intenzifikácie je zachovaná vlastná sekrécia inzulínu.

Súhrn: Agonisty GLP-1 receptorov sú ideálnou voľbou do včasnej kombinácie s metformínom, metformínom a derivátom sulfonylurey ako aj do kombinácie s inzulínom, a to prakticky u všetkých pacientov s diabetes mellitus 2. typu, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. V porovnaní s inými farmakami prejavujú lepší efekt na úpravu glykémie, a to tak glykémie nalačno a pred jedlami ako aj po jedlách, a tiež na úpravu HbA1c. Riziko hypoglykémie je nízke. Okrem toho, agonisty GLP-1 receptorov poskytujú priaznivý efekt na telesnú hmotnosť, krvný tlak, krvné tuky a väčšinu kardiometabolických rizikových faktorov, čím spomaľujú proces aterosklerózy. Je dokázané, že tieto farmaká významne znižujú riziko aterosklerotických srdcovocievnych príhod ako infarkt myokardu či cievna mozgová príhoda. Z tohto dôvodu sú agonisty GLP-1 receptorov u pacientov s už rozvinutým aterosklerotickým srdcovocievnym ochorením, alebo vysokým rizikom srdcovocievnych príhod, alebo s chronickou diabetickou chorobou obličiek preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika srdcovocievnej aj celkovej úmrtnosti, redukcie progresie aterosklerózy a výskytu srdcovocievnych príhod ako infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, a redukcie novej alebo progresie jestvujúcej chronickej choroby obličiek. V súčasnej dobe by už pridanie týchto farmák nemalo byť zdôvodňované, ale skôr by mal byť zdôvodňovaný dôvod, prečo pacient takúto liečbu nemá. V ďalších článkoch sa budeme zaoberať liečbou inhibítormi SGLT-2 kotransportu, inhibítormi DPP-4, derivátmi sulfonylurey a inzulínom.


Autor: Doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. Národný endokrinologický a diabetologický ústav, Ľubochňa, Slovenská diabetologická asociácia


« Späť