1. Úvod
  2. O nás
  3. Aktuality

Tri v jednom, GLP-1 a ich vplyv na hmotnosť

 

Obezita je jedným z najväčších problémov súčasného zdravotníctva. Je spojená s mnohými ochoreniami. 80-90 % pacientov s diabetes mellitus 2. typu má nadváhu alebo obezitu, ktorá sa ale vyskytuje aj u pacientov s DM 1.

Riziko vzniku diabetu u obéznych ľudí je 19,5x vyššie. Obezita je bránou k diabetu. S vysokým stupňom obezity u detí stúpa u nich výskyt diabetes mellitus 2. typu. Deti, ktoré dostanú diabetes v mladom veku zomrú na jeho komplikácie skôr ako ich rodičia, ktorí diabetes nemajú. Preto liečba obezity je jedným zo základných pilierov liečby diabetu. Okrem dôslednej edukácie, zmeny životného režimu nám pomáhajú aj lieky, ktoré okrem ovplyvnenia glykémií znižujú aj telesnú hmotnosť. Patria medzi ne tzv. GLP-1 analógy (glukagónu podobný peptid 1).

Obezita a diabetes, nerozlučná dvojica?

Obezita je daná nadmerným množstvom tuku v tele. Normálne je to 25–30 % u žien a 20–25 %. u mužov. Kritériom, ktorým sa hodnotí prítomnosť a jej stupeň je BMI – body mass index podiel hmotnosti ku výške na druhú ak je vyšší ≥ 30 kg/m2. Obezita je priamo spojená so zmenami metabolizmu, ktoré vedú k rezistencii na inzulín a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu). Ruka v ruke sa s obezitou vyvíja artériová hypertenzia a porucha metabolizmu lipidov. Súbor týchto ochorení spojených napr. aj so zvýšenou kyselinou močovou, zvýšenými hladinami inzulínu, rezistenciou na inzulín sa nazýva metabolický syndróm.

Obezita s diabetom sú tak prepojené, že sa používa názov diabezita. Jednoduchým vysvetlením je že tukové tkanivo je v podstate endokrinný orgán, ktorý produkuje množstvo hormónov a metabolicky účinných látok, ktoré pôsobia na hladiny glykémie opačne ako inzulín, zvyšujú zápal na molekulárnej úrovni a zvyšujú riziko kardiovaskulárnych komplikácií ako infarkt myokardu, cievne mozgové príhody a podobne. Preto ak sa nám podarí znížiť nadváhu a obezitu, dôchádza väčšinou k zlepšeniu glykemických hodnôt a glykovaného hemoglobínu, ale aj hladín cholesterolu aj hodnôt krvného tlaku. Negatívny účinok má predovšetkým tzv. viscerálne tukové tkanivo, ktoré sa ukladá v brušnej dutine. V klinických štúdiách, napr. AHEAD u 5 145 pacientov s DM 2. typu s nadváhou či obezitou v skupine, ktorej sa podarilo znížiť hmotnosť, došlo k poklesu glykovaného hemoglobínu skupiny, s intenzívnejšou intervenciou došlo k výraznejšiemu zníženiu telesnej hmotnosti i k poklesu hodnôt glykovaného hemoglobínu.

Ako postupovať pri liečbe obezity u pacientov s diabetes mellitus

U každého pacienta s diabetom je potrebná dôsledná edukácia o úprave životosprávy, frekvencie a objemu jedál, o rizikových potravinách a o praktických zásadách využívaných pri redukcii telesnej hmotnosti. Liečba liekmi- farmakoterapia nenachádza potrebu redukčnej diéty a fyzickej aktivity. Pacienti s obezitou a diabetom by mali podľa svojich možností a zdravotného stavu zvýšiť pohyb. Za najprirodzenejší sa považuje chôdza. Optimálne denne je potrebné urobiť 10 000 krokov, cca 6 kilometrov. U pacientov s poškodenými kĺbami a chrbticou a závažnou obezitou je vhodné plávanie, či bicyklovanie.

Pri správne zvolenej strave sa počíta každé sústo (okrem vody). Pacient by si mal viesť denník so záznamom jedál aby ho mohol konzultovať s lekárom. To umožní aj individualizovať diétu pre daného konkrétneho pacienta.

U pacientov s obezitou a diabetes mellitus hlavne 2. typu je niekoľko farmakologických možností ovplyvniť obezitu. Medzi ne patria aj niektoré lieky zamerané na liečbu diabetu ktorých sprievodným účinkom je pokles telesnej hmotnosti. Veľkým objavom a prevratom v liečbe diabetu je tzv. inkretínová liečba, ktorú reprezentujú dve skupiny liekov a to tabletková liečba tzv. inhibítormi dipeptidylpetidázy 4 tzv. DPP4 inhibítory a liečba glukagónu podobnými peptidmi (v angličtine glucakon like peptid l GLP-1).

Inkretinová liečba, princíp účinku na hmotnosť

Inkretíny sú hormóny tvoriace sa v tenkom čreve, ktoré dokážu stimulovať tvorbu inzulínu a zároveň upraviť aj hladiny opačne účinkujúceho hormónu glukagónu, ktorý býva pri DM2 patologicky zvýšený. Medzi hlavné inkretíny patria GLP-1 a GIP (gastrointestinálny peptid.) GLP-1 analógy (nazývané aj agonisty) boli vyvinuté na základe úpravy v prírode sa vyskytujúceho GLP-1. Majú významný účinok na glykémiu nalačno aj po jedlách.

Ich sprievodným účinkom je zníženie hmotnosti v priemere o 2-5 kg. Všeobecne platí, že obéznejší pacienti schudnú viac ako tí menej obézni. V praxi preto stretneme aj pacientov, ktorí schudli 10 a viac kíl. Pokles hmotnosti pri GLP-1 nastáva na základe zníženia príjmu jedla, nie na základe zvýšenia energetického výdaja.

Princíp tohto antiobezitického účinku je založený na:

  1. Účinkom v centrálnom nervovom systéme v mozgu kde pôsobia na receptory a znižujú chuť do jedla
  2. Spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka a pasáž tenkým črevom, a tým udržiavajú dlhšie pocit sýtosti.
  3. Ovplyvnením počtu receptorov pre hormón obezity leptín a zvýšeniu jeho účinku. Štatistické vyhodnotenie ukázalo, že za úbytok hmotnosti a jeho udržanie až v 48 % zodpovedá leptín. U diabetikov je fungovanie leptínu narušené.

Na Slovensku máme dostupné zo skupiny GLP-1 liečiv: exenatid (podávaný buď 2× denne v dávke 20 µg alebo 1× týždenne v dávke 2 mg), ďalej lixisenatid (1× denne 20 µg,), semaglutid podávaný 1x týždenne v dávke 0,25-0,5 mg. V kombinácii s inzulínom a GLP-1 sú dva dostupné preparáty: glargin/lixisenatid a degludek/agonista GLP 1R liraglutid.

Jednotlivé GLP-1 sa líšia svojím nástupom, dĺžkou účinku ale aj efektom na hmotnosť:

  1. Liraglutid bol v dávke 3 mg testovaný v rozsiahlom programe SCALE ako antiobezitikum (liek na liečbu obezity). Bola dokázaná jeho veľmi dobrá účinnosť a bezpečnosť liečby. Liraglutid v dávke 3 mg denne je od 23. marca 2015 schválený v Európe aj v USA ako antiobezitikum aj pre obéznych pacientov bez diabetu.
  2. Ďalším účinným GLP-1 na hmotnosť je semaglutid (primárne určený na liečbu diabetes mellitus typu 2) forme podávaný 1x za týždeň. Klinické štúdie v rámci skúšania antiobezitického účinku semaglutidu v rámci klinického programu STEP5 ukázali(1), že semalutid 2,4 mg 1x za týždeň viedol až k 11,4 % poklesu hmotnosti v porovnaní s placebom (placebo je lieková forma neobsahujúca účinnú latku). Jedným z mechanizmov bolo zníženie príjmu jedla o 35 % energetického objemu na základe pocitu sýtosti daného lieku. Pacienti, ktorí boli liečení semaglutidom 2,4 mg počas 68 týždňov, mali pokles hmotnosti až o17,4 % v porovnaní s placebom(2).
  3. Na Slovensku využívaným liekom na diabetes zo skupiny GLP-1 s výborným účinkom na hmotnosť je dulaglutid. V klinickej štúdii (štúdia AWARD 11) po 46 týždňoch pri podávaní 1x za týždeň v dávke 1,5 mg viedol k poklesu hmotnosti o 3,0 kg a pri dávke 4,5 mg až o 4,6 kg(2). Pokles hmotnosti závisel na použitej dávke dulaglutidu.

Významné a klinicky dôležité je, že pri liečbe GLP-1 je v porovnaní s inzulínovou liečbou významne nižší výskyt hypoglykémií v porovnaní napr. s inzulínovou liečbou. A samotný pokles hmotnosti pri liečbe GLP-1 pretrváva a je udržateľný.

Medzi ďalšie výhody agonistov GLP- 1 patrí ich pozitívny vplyv na hodnotu cholesterolu, a na krvný tlak. K nežiaducim účinkom patria gastrointestinálne účinky ako nafukovanie, prípadne pocit na zvracanie, alebo hnačky. Tieto účinky zvyknú po 2-4 týždňoch ustúpiť. Nežiaducim účinkom môže pacient predísť konzumáciou menšieho objemu porcií.

Kazuistika

Z mojej praxe by som sa s Vami chcela podeliť s príbehom a liečbou 54 ročnej pacientky s diabetom a obezitou. Pacientka sa liečila na diabetes od svojich 48 rokov. Bola liečená metforminom a od septembra 2019 do začiatku októbra 2020- cca za rok liečby došlo k poklesu jej HbA1c zo 7,5 na 6,3 % a poklesu hmotnosti z pôvodných 112 kg na 103 kg (BMI zo 41,1 na 37,8).

Špecifickým a edukatívnym prípadom s extrémnou obezitou prezentuje u pacientky s obdivuhodným BMI 66,2 zodpovedajúcou hmotnosťou 112 kg a obvodom pása 143 cm. Išlo o mladú 43 ročnú pacientku, vysokoškolsky vzdelanú inžinierku. Žila sedavým spôsobom života sprevádzaným pracovným stresom a možnosť operačného riešenia obezity formou bariatrie striktne odmietla. Dlhodobo užívala metformín a od septembra 2019 sme jej do liečby pridali semaglutid. Jeho dávku sme zvyšovali v dvoch krokoch a to po 1 mesiaci liečby z pôvodných 0,25 na 0,5mg QW. Už po prvom mesiaci liečby došlo k poklesu telesnej hmotnosti aj glykemických parametrov. Za ďalšie 3 mesiace pacientka schudla na 193 kg, s hodnotou lačnej glykémie 6,04 mmol/l a HbAlc 6,6 % (január 2020).

Na nasledujúcej kontrole koncom júna 2020 po prvej vlne pandémie Covid pacientka pribrala 3 kg a jej hmotnosť stúpla na 196 kg, ale glykemické parametre a to glykémia 5,8 mmol/l, HbA1c 5,87 % sa po polroku liečby ešte zlepšili.

U 43 ročnej pacientky s BMI 66,2 (pri hmotnosti 205 kg) došlo po 10 mesiacoch liečby semaglutidom v kombinácii s metformínom k jeho poklesu na 63,6 (hmotnosť z 205 na 196 kg) a poklesu HbA1c zo 7,17 % DCCT na 5,87 %. Vstupná glykémia nalačno poklesla z 8,4 mmol/l na 5,8 mmol/l.

Táto kazuistika nám nepriniesla vyriešenie problému obezity pacientky, ale došlo k poklesu hmotnosti o 5,8 % po 4 mesiacoch resp. o 4,3 % po 9 mesiacoch liečby. Tento pokles telesnej hmotnosti a ďalšie účinky GLP-1 považujeme za veľmi dôležitý, pričom zlepšenie glykemických parametrov bolo v prípade našich pacientiek evidentné. To dokumentuje konzistentnosť a udržateľnosť účinku semaglutidu na glukoreguláciu a jej výsledné parametre.

Pacienti vnímajú vysoko pozitívne pokles hmotnosti a napriek injekčnej aplikácii lieku je to jeden z hlavných motivujúcich faktorov pre zmenu liečby, a tým aj u pacientov so vstupným BMI v pásme 1. stupňa obezity dosahujeme veľmi často významné klinické zlepšenie, pokles hmotnosti aj glykemických parametrov (Obr. 2.)

Záver

Liečba GLP-1 analógmi vedie k poklesu HbA1c, hladín cholesterolu, krvného tlaku a súčasne k poklesu hmotnosti. Unikátny profil účinku GLP-1 umožňuje zacieliť pri použití jedného liečiva súčasne niekoľko cieľov vrátane obezity a zníženia rizika vzniku kardiovaskulárnych príhod. Svojimi významnými vlastnosťami sa na základe odporúčaní Európskej aj Americkej diabetologickej spoločnosti posunuli pri výbere antidiabetických liekov na druhé miesto po metformíne. GLP-1 agonisty sú schválené a používajú sa ako lieky na liečbu obezity bez ohľadu na prítomnosť diabetu.

Assoc. Prof. Viera Doničová MD., PhD, MBA.
Interná a diabetologická ambulancia Košice

Literatúra:

Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5

CLINICAL TRIALS AND INVESTIGATIONS

  1. Firedrichsen M, Breitschft A, Tadayon at all: The effect of semaglutide 2.4 mg once weekly on energy intake, appetite, control of eating, and gastric emptying in adults with obesity, Diabetes Obes Metab. 2020;1–9.
  2. Frias JP, Bonora E, Ruiz LM, et al. 357-OR: Efficacy and safety of dulaglutide 3mg and 4.5mg vs. dulaglutide 1.5mg: 52-week results from AWARD-11 [abstract]. Diabetes 2020 Jun; 69(Supplement 1): https://doi.org/10.2337/db20-357-OR

Autor: Assoc. Prof. Viera Doničová MD., PhD, MBA. Interná a diabetologická ambulancia Košice


« Späť