Komentár k liečbe inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátormi angiotenzínového receptora (ARB) u pacientov s diabetes mellitus v súvislosti s ochorením COVID-19
COVID-19 and Angiotensin Drugs: Help or Harm?
Sue Hughes
Medscape, 25. marec, 2020 (voľný preklad)
Už dlhšiu dobu pretrváva diskusia na tímu, či inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátory angiotenzínového receptora (ARB), môžu zvyšovať náchylnosť na infekciu vírusom SARS-CoV-2 (COVID-19). Nové názory a komentáre sa objavujú takmer každý deň a viaceré sú protirečivé. Diskusie a ich medializácia vedie logicky k neistote lekárov aj pacientov, či tieto lieky používať aj naďalej, alebo ich ukončiť, resp., zameniť za inú skupiny. Pacienti často telefonujú svojim lekárom a chcú liečbu ukončiť.
Kardiologické spoločnosti vyzývajú k upokojeniu a vydali oficiálne vyhlásenia, že neexistujú presvedčivé dôkazy ktoré by podporovali úvahy, že ACE alebo ARB by mohli zvyšovať riziko infekcie COVID-19. Lekárom aj pacientom odporúčajú, aby liečbu neprerušovali.
V medzičase sa však objavili aj opačné informácie, ktoré naznačujú, že ACE a ARB by mohli byť, práve naopak, pre pacientov s infekciou COVID-19 prospešné, a to z hľadiska zníženia rizika alebo závažnosti vírusovej pneumónie. Niektorí autori dokonca konštatovali, že tieto lieky by mohli mať potenciál dokonca ako liečba pacientov s infekciou COVID-19.
Obr. 1
Komentár k obrázku
ACE2 (angiotenzín konvertujúci enzým 2) je transmebránový proteín (enzým) s enzymaticky aktívnou doménov na vonkajšom povrchu buniek pľúc, artérií, srdca obličiek a čriev. ACE2 katalyzuje štiepenie angiotenzínu II (vazokonstrikčný peptid) na angiotenzín 1-7, ktorý má vazodilatačný efekt. ACE2 tak vyvažuje aktivitu príbuzného ACE (katalyzuje premenu angiotenzínu I na angiotenzín II) a to redukciou hladiny angiotenzínu II a zvýšením hladiny angiotenzínu 1-7.
ACE2 slúži aj ako hlavný vstupná brána do bunky pre niektoré koronavírusy vrátane SARS-CoV-2 zapríčiňujúci COVID-19. Na druhej strane ACE2 môže mať protektívny efekt proti vírusom indukovanému poškodeniu pľúc, zvýšením produkcie vazodilatačného angiotenzínu 1-7. Okrem toho, podľa experimentálnych štúdií na myšiach, interakcia „spike-proteínu“ kronavírusu s ACE2 vedie k poklesu hladín ACE2 internalizáciou a degradáciou proteínu čo sa môže podieľať na poškodení plúc.
Inhibítory ACE a blokátory receptora angiotenzínu (ARB), ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, v štúdiách na hlodavcoch preukázali, že zvyšujú expresiu ACE2, a mohli by tak ovplyvniť závažnosť infekcie koronavírusmi. Viaceré regulačné orgány a kardiologické spoločnosti však odporučili pokračovanie v liečbe štandardného inhibítora ACE aj ARB (https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang). Systematický prehľad a metaanalýza ukázala, že „použitie ACE inhibítorov sa spájalo s významným 34% znížením rizika zápalu pľúc v porovnaní s kontrolami a riziko pneumónie sa znížilo aj u pacientov liečených ACE inhibítormi s vyšším rizikom pneumónie, ako sú pacienti s mozgovou príhodou a srdcovým zlyhávaním. Používanie ACE inhibítorov sa tiež združovalo so znížením úmrtnosti na pneumóniu, hoci výsledky boli menej robustné ako pre celkové riziko zápalu pľúc. “[ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3394697/]
Ilustračné obrázky k ACE2 a RAAS (otvoria sa po kliknutí (obrázky 1-4 vrátane komentára malým písmom)
Aké teda zaujať stanovisko a aké sú názory popredných odborníkov?
- Práce a komentáre, ktoré vzbudzujú riziko a obavu
- Niekoľko štúdií z Číny uvádza vysoký výskyt kardiovaskulárnych komorbidít, vrátane hypertenzie, a cukrovky u pacientov so závažným priebehom alebo úmrtím pre koronavírus. ACE a ARB sú u týchto pacientov používané veľmi často. Do hry však vstupuje aj viacero premenných, nakoľko pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami sú obvykle starší a mávajú veľmi často aj iné sprievodné ochorenia.
- Ukázalo sa, že COVID-19 používa pre vstup do bunky ACE2. Zhou et al, v štúdii, ktorá bola uverejnená v časopise Nature vo februári 2020 uvádzajú „Preukázali sme, že 2019-nCoV (COVID-19) je schopný použiť proteíny ACE2 ako vstupný receptor na vstup do buniek exprimujúcich ACE2, ale nie do buniek, ktoré neexprimujú ACE2. To poukazuje, že ACE2 je pravdepodobne bunkový receptor, prostredníctvom ktorého 2019-nCoV vstupuje do buniek. " https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7
- Predmetom kontroverzie sú údaje poukazujúce, že použitie ACE inhibítorov a ARB môže zvyšovať expresiu ACE2, čo viedlo k hypotéze, že tieto lieky môžu zvýšiť vnímavosť pacientov na vírus. V správe https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30116-8/fulltext publikovanej ako dopis editorovi do časopisu The Lancet Respiratory Medicine z marca 2020, Lei Feng, a spol. , z Univerzitnej nemocnice v Bazileji vo Švajčiarsku uvádzajú: „Expresia ACE2 sa výrazne zvyšuje u pacientov s diabetom 1. alebo 2. typu alebo hypertenziou liečených ACE alebo ARB. Okrem ACE / ARB, však môžu k zvýšenej regulácii ACE2 viesť aj tiazolidíndióny a ibuprofen. “Následne, zvýšená expresia ACE2 môže uľahčovať infekcu s COVID-19. Preto predpokladáme, že liečba cukrovky a hypertenzie liečivami stimulujúcimi ACE2 zvyšuje riziko vzniku závažných a smrteľných foriem COVID-19, “uzatvárajú. Pred pár dňami, v časopise JAMA, Ankit Patel, a spol z Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, boli uvedené podrobnejšie informácie o expresii ACE2 inhibítormi ACE a ARB. „Existujú dôkazy na zvieracích modeloch, ako aj niektoré dôkazy u ľudí, že po liečbe ARB vykazujú zvýšenú expresiu ACE2 v srdci, mozgu a dokonca aj v moči; existuje však len obmedzený dôkaz o zmenách hladín ACE2 v sére alebo v pľúcach. „Inými slovami, význam expresie ACE2 na patogenézu a úmrtnosť COVID-19 nie je jasný“. Odborníci zdôrazňujú, že aj keď ACE inhibítory a ARB zvyšujú expresiu ACE2, neznamená to, že automaticky zvyšujú infekčnosť vírusu. Naopak, poukazuje sa, že zvýšenie ACE2 by mohlo mať aj priaznivý efekt. V podrobnej vedeckej štúdii v časopise Nephron https://www.karger.com/Article/FullText/507305 uverejnenej 23. marca autorov Luca Perico a spol. z Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Centro Anna Maria Astori, Science and Technology Park Kilometro Rosso, Bergamo , Taliansko, sa autori vyjadrili, že odpovedať na otázku, či inhibítory ACE a ARB môžu predisponovať pacientov k zvýšenej infekcii COVID-19 a závažnejšiemu priebehu ochoreniam, nie je také jednoduché, ako by sa mohlo zdať. Uvádzajú, že vstup COVID-19 do cieľových buniek „je prísne regulovaný viacstupňový proces, ktorého väzba na ACE2 je iba prvý krok.“ Poznamenali tiež, že ARB vedú k zvýšeniu dostupného angiotenzínu II kompetíciou o rovnaký receptor a naznačujú, že zvýšená väzba angiotenzínu II na katalytickú doménu ACE2 by mohla vyvolávať štrukturálnu zmenu ACE2, nevhodnú pre väzbu a internalizáciu COVID-19.
- Štúdie naznačujúce, že ACE inhibítory a ARB by mohli mať priaznivý účinok u pacientov COVID-19 redukciou poškodenia pľúc.
Talianski autori uvádzajú, že predklinické štúdie preukázali, že u rôznych zvieracích modeloch ťažkého poškodenia pľúc je ACE2 významne znížený, a že ARB losartan zmierňuje závažné akútne poškodenie pľúc u myší, ktorým bol podaný „spike-proteín“ SARS-CoV (ktorý má veľmi podobnú štruktúru s COVID-19). Taktiež poznamenali, že v experimentálnych modeloch mala blokáda ACE2 za následok exacerbáciu poškodenie pľúc a zníženie prežitia zvierat po infekcii respiračným syncytiálnym vírusom. „V súhrne, ACE2 môže mať pri poškodení pľúc počas koronavírusovej infekcie protektívny efekt,“ uvádzajú autori.„Aj tieto poznatky a názory by mohli byť dôvodom pre redukciu obáv v súvislosti s tým, či sa má alebo nemá prerušiť liečba ARB u pacientov s COVID-19 s cukrovkou a hypertenziou,“
- ARB ako možný terapeutický prístup pri COVID-19?
Takýto názor zdieľa David Gurwitz, PhD, Tel Avivská univerzita v Izraeli, ktorý navrhuje, aby sa ARB mohli použiť ako liečba pacientov s infekciou COVID-19 na zníženie rizika alebo závažnosti vírusovej pneumónie.
V komentári https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ddr.21656 uverejnenom online 4. marca v Drug Development Research, Gurwitz vysvetľuje, že väzba „spike-proteínu“ koronavírusu na ACE2 vedie k „down-regulácii“ ACE2, dôsledkom čoho je zvýšenie hladín angiotenzínu II pokles premeny na vazodilatačný angiotenzín 1– 7. To prispieva k poškodeniu pľúc, pretože angiotenzín zvyšuje pľúcnu vaskulárnu permeabilitu, čím sprostredkúva patológiu pľúc. Preto vyššia expresia ACE2 v dôsledku liečby ARB, „hoci zdanlivo paradoxne, môže chrániť pacientov pred poškodením pľúc,“.
- Ako tieto protichodné názory vnímajú kardiológovia a čo odporúčajú lekárom, aby pacientom poradili?
Odborník na hypertenziu Franz Messerli, MD, povedal spoločnosti Medscape Medical News, že liečba ACE/ ARB môže upregulovať ACE2, čo vedie k úvahe že by sa tak mohla zvyšovať infekčnosť COVID-19, „či je tomu tak aj v skutočnosti však nevieme“. K upregulácii ACE2 dochádza aj za mnohých iných situácií – napríklad pri cvičení alebo pri dehydratácii, poznamenal. „Nikto zatiaľ nepreukázal, že pacienti liečení ACE / ARB by mali zvýšenú mieru infekcie týmto vírusom, takže to zostáva čisto špekulatívne.“
Messerli, ktorý je profesorom medicíny na Univerzite v Berne vo Švajčiarsku a na Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City, dodáva, že existuje aj niekoľko experimentálnych štúdií na zvieratách a niektoré údaje u ľudí, ktoré poukazujú, že ACE inhibítory / ARB môžu mať priaznivý efekt pri vírusovej pneumónii.
„Zvieratá exponované týmto liekom majú nižšie riziko alebo miernejšiu formu pneumónie a nedávna metaanalýza a prehľad poukazovali na možný protektívny efekt ACE inhibítorov a ARB u ľudí s pneumóniou získanou v komunite v porovnaní s kontrolnou liečbou, pričom obe skupiny liekov sa spájali so znížením úmrtnosti na zápal pľúc. Nie sú však k dispozícii žiadne údaje konkrétne pre pacientov infikovaných COVID-19, “uviedol Messerli.
„Existujú teda úvahy tak o možnom negatívnom ako aj priaznivom efekte ACE / ARB v súvislosti s infekciou COVID-19, neexistujú však relevantné klinické údaje na podporu týchto hypotéz. V tejto situácii je preto ponechať liečbu tak ako doposiaľ a nemeniť ju “
„Je však pochopiteľné že v dôsledku medializácie sa mnohí pacienti vystrašili a rozhodne nechceme aby zostali bez liečby. Ak teda majú pacienti strach a trvajú na tom, že chcú vysadiť ACE alebo ARB, potom je vhodné prejsť na kalciové blokátory, “. Podobný názor zastáva aj Michael Weber, MD, profesor medicíny na Štátnej univerzite v New York Downstate v New Yorku. „Existujú dve hypotézy o tom, ako môžu ACE / ARB ovplyvniť infekciu COVID-19. Jedna hovorí o poškodení druhá o benefite. Aj keď obe vychádzajú z určitých pozorovaní, nejestvujú žiadne relevantné klinické údaje, takže obe zostávajú do značnej miery len špekuláciou“.
„Spoločným názorom je ponechať doterajšiu medikácii, pretože neexistujú žiadne dôveryhodné dôkazy u ľudí o poškodení. Vieme však pochopiť strach týchto pacientov,“ pripustil Weber. „V tejto situácii by som sa snažil presvedčiť pacientov, aby zostali na ACE resp. ARB, najmä ak sa liečia pre srdcové zlyhávanie alebo prekonali IM, pretože tieto lieky preukázali pri týchto stavoch mortalitný benefit. „Pre pacientov, ktorí majú „iba“ hypertenziu, a ktorí naozaj nechcú pokračovať v liečbe ACE resp. ARB, sú k dispozícii viaceré alternatívy. Mohli by prejsť na amlodipín samotný alebo v kombinácii s betablokátorom alebo tiazidom,“ navrhol Weber. Dvaja ďalší odborníci boli ešte odmietavejší a vyjadrili sa, že tieto hypotézy by v súčasnosti nemali nijakým spôsobom ovplyvňovať klinickú prax. George Bakris, MD, riaditeľ Comprehensive Hypertension Center at University of Chicago Medicine in Illinois, uviedol: „Je to obrovský kontroverzný problém, ale neexistujú žiadne klinické údaje, ktoré by podporovali hypotézu, že pacienti užívajúci ACE alebo ARB budú s väčšou pravdepodobnosťou infikovaní vírusom COVID-19. Toto je iba hypotéza založená na limitovaných údajoch na zvieratách a na mnohých špekuláciách. Nepotrebujeme žurnalistiku senzácií, ale stabilitu, uviedol.
„Hoci sa ukazuje, že ACE2 sa môžu podieľať na vstupe vírusu do bunky“, dodal, „ nevieme však , ako ovplyvňujú ACE resp. ARB ACE2 u ľudí. Existujú štúdie na zvieratách, ktoré naznačujú niektopré up-regulácie a nejaké down-regulácie. A ak aj dochádza k zmenám ACE2 v súvislosti s týmito farmakami, stále nevieme, aký dopad by to mohlo mať v prípade infekcie COVID-19. „Vieme však, čo sa stane, keď pacienti prestanú užívať tieto lieky,“ povedal Bakris. „Nedávno bol napríklad publikovaný článok, ktorý ukázal, že u pacientov s pokročilou chorobou obličiek, ktorí prestali užívať ARB / ACE, došlo v priebehu 2 rokov k nárastu úmrtnosti o 39%.“
„Všetky kardiologické spoločnosti vydali vyhlásenia, ktoré naliehajú na pacientov, aby zostali na liečbe ACE resp. ARB. V tejto súvislosti existuje jednotný konsenzus všetkých kardiologických a hypertenziologických spoločností“ https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang zdôraznil Bakris.
Murray Epstein, MD, profesor medicíny, odbor nefrologie a hypertenzie, University of Miami Miller School of Medicine na Floride, má rovnako v tejto diskusii jednoznačný názor. „Pacienti sa na tieto otázky pýtajú veľmi často a spontánne vysadzujú lieky. A ani mnoho lekárov primárneho kontaktu si tiež nie je istých, čo robiť, “povedal. „Dôkazy o tom, že ARB zvyšujú ACE2, nie sú konzistentné - údaje pochádzajú zo štúdií na zvieratách a líšia sa medzi účinnými látkami a orgánmi. Nie je možné preto urobiť všeobecné vyhlásenie. A vôbec neexistujú dôkazy o tom, že ARB zvyšujú vstup koronavírusu zvýšením expresie ACE2. Toto je čistá špekulácia, “povedal Epstein. „Zo štúdií na zvieratách tiež vyplýva, že ACE / ARB môžu mať pri pľúcnych infekciách ochrannýefekt. Keď to zhrnieme, dospievame k záveru, že liečba ACE / ARB by sa na základe súčasných dostupných poznatkov nemala prerušovať. „To sa netýka iba pacientov s hypertenziou. Inhibítory ACE / ARB sú tiež základom liečby srdcového zlyhania, chronického ochorenia obličiek a diabetickej nefropatie. Ak títo pacienti prestanú užívať tieto lieky, môže to viesť k viacerým komplikáciam. „Keďže nemáme žiadne údaje o tom, že tieto lieky zvyšujú infekčnosť, nevidíme dôvod na ich prerušenie. Nebudeme meniť osvedčený terapeutický režim len na základe špekulácií na zvieracích modeloch “zdôraznil.
« Späť
